2023年2月17日，為創(chuàng)傷性脊髓損傷患者開發(fā)生物引導(dǎo)的外泌體療法(“Exo Therapy”) 的生物制藥公司Nur Ex one Biologic Inc.("Nur Ex one") ， 宣布其Exo PTEN藥物的內(nèi)部臨床前研究的中期結(jié)果。Exo PTEN是Nur Ex one公司正在開發(fā)的一種基于外泌體遞送的小核酸藥物，作為一種非侵入性藥物，有望打開29億美元的急性創(chuàng)傷性脊髓損傷(SCI) 市場。

Exo PTEN是基于Nur Ex one公司專有的Exo Therapy平臺開發(fā)的一種外泌體裝載的siRNA治療分子。此前Exo PTEN在以色列理工學(xué)院的動物研究中已得到了概念性的證明：載有PTEN同源物的siRNA的MSC-Exo (Exo PTEN) 可以減弱脊髓區(qū)域PTEN的表達(dá)， 部分改善完全脊髓損傷大鼠的結(jié)構(gòu)和電生理功能，最重要的是能顯著促進功能恢復(fù)。磷酸酯酶與張力蛋白同源物(Phosphatase and tens in homolog， PTEN) 是軸突生長的主要內(nèi)在障礙之一， 通過下調(diào)細(xì)胞質(zhì)雷帕霉素靶蛋白(mT OR) 活性在控制皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元的再生中發(fā)揮重要作用。

本次披露的研究旨在評估Exo PTEN對完全切斷脊髓的大鼠運動、反射和感覺恢復(fù)的影響。切斷四周后的中期結(jié)果顯示：

1) 在由四只大鼠組成的Exo PTEN治療組中， 75%的大鼠對治療有反應(yīng)，恢復(fù)了后肢反射和一些運動功能，并恢復(fù)了感覺控制。(圖1)

2) 在僅有外泌體治療組和僅有PTEN siRNA分子治療組(各由4只大鼠組成)，25%的大鼠對治療有反應(yīng)，恢復(fù)了后肢反射、運動功能，并恢復(fù)了感覺控制。(圖2)

3)在對照組中，包括6只接受(非治療性)生理鹽水的大鼠，沒有一只大鼠表現(xiàn)出任何感覺的恢復(fù)、反射的恢復(fù)或運動康復(fù)。(圖3)

Nur Ex one首席執(zhí)行官Lior Shalt i el博士評論說：“研究的中期結(jié)果強烈表明， Exo PTEN能使大鼠的脊髓得到部分重塑， 并恢復(fù)其能力。我們致力于將基于Exo Therapy的有效產(chǎn)品從實驗室?guī)У剿杌颊叩氖种?quot;。

關(guān)于Exo PTEN

Nur Ex one利用Exo Therapy的專有外泌體作為生物引導(dǎo)納米載體， 可以將專門的"治療貨物”輸送到目標(biāo)區(qū)域，加載的外泌體在生物學(xué)上被引導(dǎo)至靶向發(fā)炎組織以“?？?quot;并卸載它們的治療貨物，從而創(chuàng)造一個愈合環(huán)境。該公司基于外泌體的生產(chǎn)平臺計劃包括：(i)大規(guī)模外泌體生產(chǎn)，(ii)治療性物質(zhì)和(iii)裝載治療性物質(zhì)的獨特技術(shù)。

(i) 大規(guī)模外泌體生產(chǎn)：先前的科學(xué)研究成果已經(jīng)證明了Exo Therapy平臺提高了外泌體生產(chǎn)率及成本效益。Nur Ex one開展了一項剪切應(yīng)力生產(chǎn)過程的試點研究，評估了不同流動狀態(tài)下的生產(chǎn)率和質(zhì)量結(jié)果，并與使用當(dāng)前2D或最先進的3D生產(chǎn)技術(shù)進行了對比。Nur Ex one的研究結(jié)果表明，剪切應(yīng)力產(chǎn)生過程產(chǎn)生了高產(chǎn)率的高功能性外泌體；此外，在所有研究的機械刺激變化中，衍生的外泌體保持大小、尺寸分布和結(jié)構(gòu)完整性；在功能方面， 研究的hBM-MSC細(xì)胞誘導(dǎo)的剪切應(yīng)力刺激方案產(chǎn)生的外泌體具有顯著增加的軸突再生效力。

人骨髓-間充質(zhì)細(xì)胞的生產(chǎn)率和大小分析

(ii) 治療性物質(zhì)：公司證明了專有的siRNA序列作為"治療貨物"的有效性。鼻內(nèi)給藥Exo PTEN導(dǎo)致顯著的運動改善、感覺恢復(fù)和更快的尿反射恢復(fù)。功能恢復(fù)伴有神經(jīng)炎癥和膠質(zhì)增生減少、軸突再生和血管生成增加、結(jié)構(gòu)和電生理改善等生物學(xué)變化。

(iii) 裝載治療性物質(zhì)的獨特技術(shù)：Nur Ex one的專有加載技術(shù)在不影響加載分子功能的情況下實現(xiàn)了所需的加載效率。公司比較了使用Nur Ex one 專有技術(shù)與對照相比的偶聯(lián)的si-PTEN的負(fù)載百分比。Nur Ex one的技術(shù)實現(xiàn)了62.3%的加載效率，顯示出與對照過程(59.5%)的實質(zhì)等效性。此外， 轉(zhuǎn)染HE K 293細(xì)胞后， Nur Ex one專有的與siRNA結(jié)合的負(fù)載部分不會影響NUR001siRNA敲低PTEN表達(dá)(RNA) 的效率。

加載效率分析(統(tǒng)計分析)Nur Ex one加載過程與對照過程的比較

關(guān)于急性創(chuàng)傷性脊髓損傷(SCI)

急性創(chuàng)傷性脊髓損傷(Acute traumatic spinal cord injury， SCI) 是一種對患者、家庭和社會造成巨大生理、情感和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的災(zāi)難性事件。急性脊髓損傷的表現(xiàn)包括麻痹、麻木、膀胱或腸道控制失禁。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)， 根據(jù)所有原因?qū)CI的高質(zhì)量國家級發(fā)病率研究， 估計全球SCI發(fā)病率為每年每百萬人口40至80例新發(fā)病例。這意味著全世界每年有25萬至50萬人脊髓受傷，并且這些傷害在很大程度上是不可逆轉(zhuǎn)的，使患者需要昂貴的醫(yī)療護理和治療，而且治愈希望不大。

SCI的病理機制包括原發(fā)性損傷與繼發(fā)性損傷2類， 原發(fā)性損傷主要是急性外力直接作用于脊髓或脊柱錯位使脊髓被壓或橫斷，損傷可造成局部神經(jīng)細(xì)胞死亡、血管損傷及血腦屏障被破壞；繼發(fā)性損傷主要包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞死亡、氧化應(yīng)激等。

間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchymal stem cells， MSCs) 具有免疫調(diào)節(jié)、促進組織再生的功能， 被認(rèn)為是SCI中富有潛力的治療方法。然而SCI所造成的病理微環(huán)境不利于所移植MSCs的存活， 當(dāng)下越來越多的研究考慮將外泌體作為MSCs的替代方案。外泌體(Exo) 是一種天然的膜囊泡， 由包括間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs) 在內(nèi)的各種細(xì)胞分泌， 能夠作為藥物載體， 經(jīng)鼻腔給藥(Intranasal， IN) ， 可以通過血腦屏障到達(dá)損傷部位， 利于RNAi治療。目前，外泌體已經(jīng)證實在創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森氏病、阿爾茨海默病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起到積極作用。自2018年以來，包括禮來、羅氏和武田在內(nèi)的MNC在外泌體技術(shù)上投資了數(shù)億美元。

關(guān)于Nur Ex one Biologic

Nur Ex one Biologic成立于2020年， 公司基于以色列理工學(xué)院(Technion) 生物醫(yī)學(xué)工程系主任Shulamit Levenberg教授和特拉維夫大學(xué)費爾森斯坦醫(yī)學(xué)研究中心神經(jīng)科學(xué)實驗室主任Daniel Offen教授的研究而創(chuàng)立。該公司正在開發(fā)一個生物引導(dǎo)的Exo Therapy平臺， 以無創(chuàng)方式向遭受創(chuàng)傷性脊髓損傷的患者提供治療。Exo Therapy在以色列理工學(xué)院的動物研究中得到了概念性的證明。Nur Ex one正在將該療法轉(zhuǎn)化為人類治療，該公司擁有以色列理工學(xué)院和特拉維夫大學(xué)的全球獨家許可，用于該技術(shù)的開發(fā)和商業(yè)化。

2022年11月， 美國食品和藥物管理局(FDA) 正式通知Nur Ex one， 該公司所開發(fā)的產(chǎn)品已符合新藥研究前(Pre-IND) 會議的標(biāo)準(zhǔn)。該消息意味著Nur Ex one已成為脊髓損傷治療市場的領(lǐng)跑者， 并可能會加速該公司在美國推出Exo Therapy。